以藥品安全之名：新版GMP揭開面紗
發(fā)布時(shí)間:2009-07-14 瀏覽次數(shù):10367
“現(xiàn)在我們正根據(jù)專家意見對(duì)新版GMP進(jìn)行修改，近期對(duì)專家修訂稿將掛網(wǎng)征求意見，在進(jìn)一步修訂后，爭(zhēng)取年內(nèi)發(fā)布。新版GMP從發(fā)布到實(shí)施會(huì)給企業(yè)留相當(dāng)長(zhǎng)的過(guò)渡期。”日前，在上海世界原料會(huì)中國(guó)展的論壇上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）有關(guān)負(fù)責(zé)人說(shuō)。盡管距離新版GMP的發(fā)布、執(zhí)行還有較長(zhǎng)一段時(shí)間，但與98版GMP更多的強(qiáng)調(diào)硬件設(shè)施不同，新版GMP大大提高了軟件標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)無(wú)異于劍指軟肋。業(yè)內(nèi)人士這樣形容硬件與軟件的差別：硬件看得見摸得著，軟件看得見摸不著。”
新版GMP揭開面紗
從今年5月上旬開始，中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥工程設(shè)備協(xié)會(huì)、中國(guó)中藥協(xié)會(huì)等協(xié)會(huì)的專家們對(duì)新版GMP提出了廣泛的建議。新版GMP采用基本要求加附錄的框架。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工程設(shè)備協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)顧維軍介紹，新版GMP的附錄針對(duì)具體藥品的類型和技術(shù)管理進(jìn)行特殊要求，且可分步增加，以適應(yīng)監(jiān)管所需；并可根據(jù)發(fā)展和監(jiān)管的需求，隨時(shí)補(bǔ)充或增訂新的附錄。記者看到，新版GMP涉及基本要求以及無(wú)菌藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品和血液制品五個(gè)附錄。原98版GMP中的非無(wú)菌藥品附錄要求合并到基本要求中。98版GMP中的中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體等附錄繼續(xù)使用，暫不修訂，與新版GMP不適應(yīng)的則依從新版。如此下來(lái)，供企業(yè)執(zhí)行的藥品GMP將有1個(gè)基本要求、5個(gè)新附錄和3個(gè)舊附錄。其中，基本要求、無(wú)菌藥品附錄是本次修訂工作的重中之重，血液制品附錄是本次修訂中新增加的附錄。
新版GMP在修訂中參照并借鑒了歐盟GMP基本要求和WHO的相關(guān)要求，對(duì)主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄等）分門別類具體提出了編寫的要求；對(duì)批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求，大大增加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄的操作難度。在修訂新版GMP的基本要求和5個(gè)附錄時(shí)都參考了國(guó)際GMP標(biāo)準(zhǔn)，增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處理等章節(jié)，以強(qiáng)化國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理。值得注意的是，新版GMP引入或明確了一些概念，這些概念有的已經(jīng)在生產(chǎn)企業(yè)得到推行，有的正在我國(guó)一些省份試行。比如產(chǎn)品放行負(fù)責(zé)人、設(shè)計(jì)確認(rèn)、變更控制等。
SFDA有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，93版GMP存在著內(nèi)容原則化、條款化，指導(dǎo)性和可操作性不足，企業(yè)對(duì)軟件標(biāo)準(zhǔn)重視不夠，個(gè)別標(biāo)準(zhǔn)與政策的關(guān)聯(lián)性存在差異等問(wèn)題，新版GMP將有針對(duì)性地解決這些問(wèn)題。“目前，我國(guó)制藥行業(yè)產(chǎn)能過(guò)剩，片劑、膠囊、水針的設(shè)備利用率分別是45%、40%、50%，粉針制劑的利用率只有27%。全行業(yè)存在重認(rèn)證、輕管理的現(xiàn)象，這必須扭轉(zhuǎn)。”
一切為了藥品安全
眾所周知，98版GMP認(rèn)證是按照子行業(yè)對(duì)大眾生命健康的安全程度來(lái)排定認(rèn)證時(shí)間，最先進(jìn)行認(rèn)證的行業(yè)有血液制品、粉針劑、大容量注射劑等。而新版GMP在提升軟件標(biāo)準(zhǔn)方面，涉及最多的也是這些行業(yè)。
顧維軍表示，新版GMP最大的變化將來(lái)自于無(wú)菌產(chǎn)品領(lǐng)域，非無(wú)菌產(chǎn)品變化不大。新版GMP調(diào)整了無(wú)菌制劑的潔凈要求，增加了在線監(jiān)測(cè)要求，細(xì)化了培養(yǎng)基要求；凈化級(jí)別采用歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)行A、B、C、D四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
A級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的動(dòng)態(tài)百級(jí)；B級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的靜態(tài)百級(jí)，有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；C級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的萬(wàn)級(jí)，也有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；D級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的十萬(wàn)級(jí)。在這四級(jí)凈化標(biāo)準(zhǔn)下，非最終滅菌的暴露工序需在B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)生產(chǎn)，壓蓋必須在B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)生產(chǎn)，如果產(chǎn)生脫屑，應(yīng)單獨(dú)隔離。同時(shí)，無(wú)菌原料藥需要無(wú)菌操作的部分也被納入無(wú)菌藥品管理，粉碎、過(guò)篩、混合、包裝需要在B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)生產(chǎn)，有無(wú)菌要求的中藥制劑最后的精制工序至少應(yīng)在C級(jí)潔凈區(qū)完成。
“目前我國(guó)執(zhí)行的潔凈要求跟WHO標(biāo)準(zhǔn)和歐盟分級(jí)設(shè)定存在差異，大部分大容量注射劑企業(yè)和部分凍干粉針企業(yè)需要進(jìn)行改造。初步統(tǒng)計(jì)，全國(guó)有70%的大容量注射劑車間要進(jìn)行改造，凍干粉針制劑車間只有不到10家使用PE材料，其他的材料都不耐高溫，凍干技術(shù)上存在缺陷，達(dá)不到新版GMP的要求。”
對(duì)此，SFDA有關(guān)人員表示，從近年來(lái)發(fā)生的幾起藥害事件可以看出，不少注射液生產(chǎn)企業(yè)存在著改變生產(chǎn)工藝和參數(shù)，用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料的現(xiàn)象。因此，提高軟件標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)時(shí)時(shí)、全程跟蹤監(jiān)測(cè)是提高產(chǎn)品安全系數(shù)的保證。
一直以來(lái)，在新版GMP修訂過(guò)程中就存在兩種不同的聲音：管理部門反復(fù)強(qiáng)調(diào)“不折騰，平穩(wěn)過(guò)渡”；生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為新版GMP要求太高，會(huì)有相當(dāng)一批中小企業(yè)面臨淘汰。
制藥企業(yè)面臨大考; 目前，企業(yè)對(duì)新版GMP執(zhí)行心存忐忑緣于兩方面：一是投入產(chǎn)出比；二是技術(shù)設(shè)備能否滿足要求。據(jù)測(cè)算，如果單獨(dú)改造空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)需要投入100萬(wàn)元左右，全國(guó)總計(jì)投入2.98億元。國(guó)產(chǎn)凍干粉針機(jī)價(jià)格在2000萬(wàn)~3000萬(wàn)元之間，最低也得1000萬(wàn)元以上。僅更換該設(shè)備一項(xiàng)，預(yù)計(jì)全國(guó)的投入為60億~90億元。與此同時(shí)，有關(guān)專家提醒，我國(guó)從1998年開始進(jìn)行GMP認(rèn)證、2004年第一次在全國(guó)強(qiáng)制性推行GMP以來(lái)，全國(guó)在GMP認(rèn)證方面的總投資已達(dá)1500億元，其中40%為銀行貸款。據(jù)調(diào)查，到目前為止，仍有近400億元資金為壞賬，而金融危機(jī)對(duì)于實(shí)體經(jīng)濟(jì)的影響就在于資金鏈的斷裂導(dǎo)致企業(yè)陷入泥潭。
哈藥總廠是國(guó)內(nèi)最大的粉針劑生產(chǎn)企業(yè)，該廠副廠長(zhǎng)馬杰認(rèn)為，執(zhí)行新版GMP的難點(diǎn)是生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量監(jiān)測(cè)，其中人員培訓(xùn)是個(gè)大問(wèn)題。根據(jù)新版GMP對(duì)質(zhì)量放行人的要求，國(guó)有企業(yè)現(xiàn)有的三級(jí)質(zhì)量管理體系必須與國(guó)際接軌，變成二級(jí)質(zhì)量管理體系。體系改變后，質(zhì)量管理人員的配備要求大幅提高。
河南輔仁藥業(yè)有限公司總經(jīng)理孟強(qiáng)表示，新版GMP有關(guān)凈化分級(jí)變化比較大。對(duì)于許多工廠來(lái)說(shuō)，原廠建完了，再進(jìn)行改造，空間不夠。按照新標(biāo)準(zhǔn)，B級(jí)要改成A級(jí)，鋁蓋也要進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，而現(xiàn)有工廠廠房的高度多為2.6米，如果做層流，空間和噪音散熱問(wèn)題都難以解決。
北京協(xié)和藥廠的代表段平對(duì)于這一點(diǎn)也感受頗深。他說(shuō)，協(xié)和藥廠擁有無(wú)菌制劑，按照98版GMP的規(guī)定，凈化環(huán)境只需為C級(jí)。為了保證藥品質(zhì)量，企業(yè)在C級(jí)凈化環(huán)境下又主動(dòng)加了評(píng)估百級(jí)，但這離新版GMP的要求仍有較大距離。如果按照新版GMP的要求，這一凈化級(jí)別必須由C級(jí)改造成B級(jí)下的A級(jí)。相對(duì)于凈化級(jí)別的要求，對(duì)凈化環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)更是對(duì)企業(yè)的一大考驗(yàn)。據(jù)他介紹，目前，企業(yè)已普遍實(shí)施靜態(tài)監(jiān)測(cè)；實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，則意味著必須進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)，而國(guó)內(nèi)的設(shè)備還無(wú)法滿足在線監(jiān)測(cè)的要求，企業(yè)必須購(gòu)買國(guó)外設(shè)備，投資將相當(dāng)巨大。
石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)副總經(jīng)理閔龍鋼對(duì)此深有體會(huì)。他介紹，該廠的一個(gè)口服制劑車間有一部分通過(guò)了歐盟認(rèn)證，投資很大，運(yùn)行成本更高，但效率卻降低了5~10倍，固定成本增加了2~3倍，“完全按照標(biāo)準(zhǔn)來(lái)做，非專利藥生產(chǎn)企業(yè)根本無(wú)法承受，投入產(chǎn)出比太低。”
原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司司長(zhǎng)、中國(guó)非處方藥物協(xié)會(huì)常務(wù)副會(huì)長(zhǎng)白慧良認(rèn)為，通過(guò)機(jī)制來(lái)引導(dǎo)企業(yè)逐步執(zhí)行新版GMP認(rèn)證不失為一條可行的路徑。
事實(shí)上，SFDA對(duì)新版GMP修訂和發(fā)布也非常謹(jǐn)慎，多位官員在不同場(chǎng)合一再表示“不折騰”的觀點(diǎn)。其中，安檢司有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，新版GMP專家修訂稿完成后，還要進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，目前反對(duì)和支持的聲音都比較激烈，但是企業(yè)必須看到，這是企業(yè)轉(zhuǎn)變經(jīng)營(yíng)方式，重新進(jìn)行戰(zhàn)略定位的契機(jī)。中國(guó)制藥必須走出低水平重復(fù)、同質(zhì)化嚴(yán)重、價(jià)格惡性競(jìng)爭(zhēng)的怪圈。“我們一定會(huì)給企業(yè)相當(dāng)長(zhǎng)的過(guò)渡期，分階段、分步驟地執(zhí)行。一般來(lái)說(shuō)，企業(yè)技改需要3~5年，實(shí)施法規(guī)要6個(gè)月到兩年的時(shí)間。在此我也提醒企業(yè)，在1998年的認(rèn)證中，企業(yè)已經(jīng)嘗到了不理性沖動(dòng)投資帶來(lái)的惡果。在新一輪認(rèn)證中，企業(yè)應(yīng)充分做好市場(chǎng)調(diào)研，慎重投資。我們鼓勵(lì)企業(yè)兼并重組，調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。”該負(fù)責(zé)人表示。
來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)