新版GMP即將發(fā)布了，作為一個幾乎全部修訂過程的參與者，原四川省食品藥品監(jiān)督管理局副巡視員鐘光德頗有感概：這一套中國新版GMP文本（包括通則、附錄和已經脫稿的指南），從提出修訂到文本上報，歷經9年，凝結了包括管理部門領導、干部、國內外專家、全國同行共同的辛勞；也基本反映了修訂者的初衷，表達了中國醫(yī)藥產業(yè)尋求發(fā)展、參與國際化競爭的主流愿望。全國同行有理由期待，這次新版GMP的公布和實施，將成為我國醫(yī)藥產業(yè)以中國姿態(tài)邁入國際GMP軌道的一個里程碑。
在鐘光德看來，新版GMP對我國制藥工業(yè)的發(fā)展無疑具有重大意義。在新版GMP的修訂上著重排除了以往對GMP搭載的某些不屬于它的內容，還原其主要針對質量風險控制體系的本源。新版GMP相較1998年版GMP，在內容上作了大幅度修訂，在主體水平上略高于WHO的GMP標準，略低于歐盟標準，達到了當代國際GMP的基本水平。
四大板塊凸顯創(chuàng)新特色
概括起來說，新版GMP主要修改點體現在四大板塊上：無菌藥品部分、人員條件與要求、與注冊批準要求相一致的生產工藝和質量標準控制、制藥工業(yè)驗證技術。對于這四大板塊，鐘光德向記者逐一分析：
——無菌藥品部分
這是新版GMP對1998年版GMP作實質性修改最多的部分。也就是需要相應改動硬件最多的部分。這包括環(huán)境控制與國際要求達到基本一致，對層流、關鍵操作控制區(qū)采用國際通用分區(qū)和控制標準；將先進的隔離操作技術、吹灌封技術首次列入規(guī)范，對無菌保證水平、無菌檢查等提出詳細和具體的要求；在無菌驗證的要求上與國際上完全保持一致。所有這些要求的實施，將從根本上改變我國無菌藥品生產所面臨的高風險現狀。
——人員條件與要求
實施GMP的首要要素是人，人對GMP的適應性比GMP的其他內容都更為重要。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）安監(jiān)司的領導從起草工作的初始階段就特別強調，在新規(guī)范中必須對各部門執(zhí)業(yè)人員、各門類專業(yè)人員要作出明確要求。因此，新規(guī)范在通則中對執(zhí)業(yè)人員的職能、職責作了明確而詳細的要求，同時在各附錄中對相應的專業(yè)人員的從業(yè)資質也作了對應性要求。
根據全國反饋意見，考慮到目前相當多的企業(yè)生產、質量負責人由于歷史原因，無法達到本科學歷的資質要求，同時，基于新版GMP頒布后是一部長期性的法規(guī)，需要人員素質在今后不斷從整體上提高，逐步適當地提高生產與質量管理人員資質的要求是適宜和必要的。鑒于歷史原因，現有部分負責企業(yè)生產質量的人員雖然學歷不夠，但由于多年從事藥品生產管理工作，經驗豐富，能很好履行生產和質量管理職責，保證產品質量。因此，在修訂時采用具有“中級以上職稱”等同“本科學歷”的雙軌制辦法來解決這部分人員的資質問題。另外，考慮執(zhí)業(yè)藥師制度是SFDA大力推行的一項執(zhí)業(yè)資格考試制度，經過10余年的時間，目前有近16萬余名的執(zhí)業(yè)藥師（執(zhí)業(yè)中藥師），為體現執(zhí)業(yè)藥師的地位和作用，本次修訂時，也將執(zhí)業(yè)藥師納入生產和質量管理人員資質條件之一，這也為自學成才的人員提供了發(fā)展空間，符合中國國情。
在人員部分，質量受權人受到人們的關注。起草小組為使這一用語適應國際GMP的通常含義，將列入新版GMP的質量受權人界定為受法人代表授權，全權對產品質量負法律負責，是藥品生產企業(yè)產品質量的第一責任人，對企業(yè)產品是否放行具有最終決定權；而產品放行人則是判斷產品是否放行的具體執(zhí)行者。新版GMP的這一要求，與歐盟GMP原意基本一致，對產品質量的法律責任明確了具體承擔者。
——與注冊批準要求相一致的生產工藝和質量標準控制
這是新版GMP較1998版GMP作出重大增加的內容。在通則的第一章總則和第二章質量管理中，就以GMP的終極目標內容列出。
總則第二條關于GMP是“確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動”的界定，實際上已延伸至產品的設計階段。體現了“產品質量源于設計的”現代理念。換句話說，新產品在設計階段就已存在質量風險的，則不能獲得批準，也不能投入生產。
而一經獲得批準，進入生產環(huán)節(jié)，就必須將“藥品質量管理要求的質量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求”，這是GMP不可動搖的根本要求，也是國際上無論哪個國家都必須遵循的基本準則。新版GMP將這一準則貫穿到它的全部內容中。任何藥品生產企業(yè)必須通盤考慮實施這個準則的可行性，全面評估所有管理要求和技術細節(jié)對實現這個目標的風險與保障。新版GMP一旦正式實施，意味著所有GMP檢查員對確保這一準則實現擁有絕對的裁量權。對這一執(zhí)法節(jié)點，有關各方都應形成共識，保持一致的行為。這是需要提請注意的關鍵性條款。
——制藥工業(yè)驗證技術
盡管1998年版GMP對驗證提出了基本要求，但在實施中，歷經數年仍然是最薄弱的部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“*”號的檢查項，但驗證技術在我國藥品生產企業(yè)中的推進狀況依然不樂觀。從現代制藥工業(yè)的發(fā)展來看，驗證技術已成為支撐藥品質量管理體系有效運行的核心手段。從產品設計、研發(fā)、試驗、放大生產，直至大生產，驗證技術已滲透到全過程和全部細節(jié)。早在1990年，美國FDA高級雇員施存博士在對中國首批GMP檢查員作的現場檢查培訓結束時，給檢查員們的贈語是：“驗證、驗證，還是驗證”。至今仍然讓我們留下極其深刻的印象。
在驗證理念上，我們與發(fā)達國家存在顯著差距。起草小組在梳理反饋意見時，發(fā)現不少意見其實是針對具體問題尋求答案的。而這些問題只要經過認真的驗證是可以獲得解決的。新版GMP在這方面為實施者留下了不少空間，這需要加以注意。新版GMP設定的“確認與驗證”一章，基本上等同采用歐盟GMP的相關內容。希望我國企業(yè)下決心腳踏實地的掌握驗證技術，與國際接軌首先從驗證開始接軌，盡快縮短與發(fā)達國家的距離。
科學設計改造計劃是關鍵
鐘光德認為，我國制藥企業(yè)應該充分吸取實施1998版GMP時在設計與硬件投入方面的經驗與教訓，要在真正深入理解、消化新版GMP后再確定改造計劃，一定要注意避免盲目性，避免重復出現曾經發(fā)生的問題。
這就要求企業(yè)和設計單位需要更新觀念，新版GMP要求絕不是1998年版GMP的簡單升級，而是一種質的飛躍。在新版GMP實施之際，鐘光德給國內企業(yè)提出了一些善意的提醒：
針對《新GMP征求意見稿（專家稿）》公布以后看到的一些問題，建議企業(yè)和設計方要注意以下幾方面的問題：
由于一些企業(yè)的GMP證書在新版GMP公布前已到期，按哪個標準進行設計改造，使企業(yè)面臨選擇。在這交替時段，從設計上反映出較多問題：
——在設計職業(yè)素養(yǎng)、理念方面
1）習慣用很短的時間把前期設計（概念設計和初步設計）完成，通常是把主要精力投入到施工設計上。甚至是把施工圖完成后再來討論方案的完善性，造成一系列被動。
2）將1998版GMP改造時的舊圖紙稍作改動就作為現在的初設方案。
3）未充分研究、思考具體品種的要求，沒有工藝板塊概念，習慣采用傳統(tǒng)的直腸式工房對設布局，形成人、物高頻率對流交差（采用直腸式布局，好畫圖，省事），但目前，就連醫(yī)療機構的高危病房都不采用這種設計模式了；國外的現代設計，通常是一個板塊一層樓面（或一個相對獨立的平面，以盡可能防避連鎖式的循環(huán)污染。風險度越高的產品，越需要做這類設計考慮）。
——在工藝平面布局的科學性與合理性方面
1）依然存在盲目提高潔凈度級別的問題。
2）重要控制區(qū)布局的合理度不高。如灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的區(qū)域、無菌裝配或連接操作的區(qū)域、產品灌裝（或灌封）、封裝、壓塞、扎蓋，灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品配制，凍干過程中產品處于未完全密封狀態(tài)下的運轉，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放及其處于未完全密閉狀態(tài)下的運轉等操作區(qū)（間）的布局、分配等方面，與新版GMP的理念和要求存在差距。
3）盲目設置B區(qū)的緩沖保護間。
4）進入B區(qū)的更衣程序花樣較多，退出程序未設計或設計得比較勉強。
5）混料操作間的設置是難點，未見到理想的突破方案；或者根本不設混料間。
——一些在1998版GMP設計時存在的問題，如布局浪費、工房配置不合理、庫房設計隨意性等依然存在。
鐘光德特別提醒：“設計單位是解決工程問題的專家，不是藥品生產工藝的專家，在一個設計項目中，不可能投入太多精力幫助生產企業(yè)在投資硬件改造的過程中，同時改進生產工藝、降低成本。1998年GMP改造中，一些企業(yè)對設計方案連起碼的論證都不進行，就著急馬上安排按圖施工，造成不少遺憾和失誤。希望這個教訓不要在實施新版GMP中再次發(fā)生。”
讓鐘光德感到有點遺憾的是，目前還沒有見到國內企業(yè)提出的初步設計方案中，采用現代科學手段，如物理流體力學、空氣動力學、現代建筑學、現代工業(yè)設計的板（模）塊原理，大型計算機系統(tǒng)運用于廠房和工藝布局的案例。此外，鐘光德表示，國產設備要適應實施新版GMP的需要，還存在一個磨合的過程。（記者 王海洋）